KraLaz
Member
- Katılım
- 25 Eyl 2020
- Mesajlar
- 874
- Puanları
- 16
INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN TREATMENT OF IMMUNODEFICIENCY DISORDERS
Abstract:
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a composition of immonuglobulins having many immuno-active molecules that can react with impaired immune system cells in many diseases. The therapeutic effects of IVIG in immune balance mimic the effects of natural antibodies in healthy individuals.
Antibody deficiency disorders can occur as primary genetic disorders or may develop secondary to various other conditions, including infections, malnutrition, and protein loosing enteropathy. Despite the excellent safety record of IVIG, the unexpected occurrence of hepatitis in some recipients served as a reminder that IVIG is a biologic product derived from human plasma.
İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBULİN TEDAVİSİ
Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatları yaklaşık olarak 5000-10000 donör plazmasından elde edilmektedir. Çok sayıda donörden hazırlanması niçiniyle donörlerin doğal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluşmuş epeyce çeşitli tipteki antikorlarını içerirler. Kullanımda olan IVIG preparatları, IgA ve IgG subgrupları tarafından ortalarında minör farklılıklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatı %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgrupları ise donör havuzunun içeriğine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0.7-2.6 biçiminde değişen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol yahut albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarı ömrü üç haftadır. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki yavaşça, iki ağır) oluşmaktadır. Hem yavaşça birebir vakitte ağır zincirlerin değişken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen kısımları mevcuttur. Bir yavaşça ve bir ağır zincir disülfit bağla kovalent olarak bağlanır. yavaşça ve ağır zincirin değişken kısımları non-kovalent olarak bağlanmıştır ve antijen bağlayan kısmı oluşturmaktadır. IgG nin hücrelerle ilişkisini Ig G’ nin Fc kısmı sağlamakta ve Fc reseptörleri aracılığıyla fagositlerde, B hücre ve öteki antijen sunan hücrelerle karşılıklı irtibat meydana gelmektedir.
İntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde birinci kere 1981 yılında FDA onayı almış ve evvela hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiştir. IVIG tedavisi başlangıçta aylık 200 mg/kg dozunda uygulanırken; günümüzde kişinin sık enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düşük doz önerilmektedir. Fakat otoimmün hastalıklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanılmaktadır (mesela idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz) 1,2 .
IVIG tedavisi yalnızca klinik immunolojide değil bununla birlikte nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanılmaktadır. Hematolojide kullanım alanları immün sitopeniler, parvovirus B19 a bağlı gelisen kırmızı hücrelerin aplazisi, myelom yahut kronik lenfositik lösemiye ikincil gelişen hipogammaglobulinemi, kemik iliği nakli daha sonrasıdır. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanılır.
FDA onaylı IVIG tedavi endikasyonları:
Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi
İmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi
Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı
Kronik lenfositik lösemi
İdiopatik trombositopenik purpura
Kawasaki Hastalığı
Pediatrik HIV enfeksiyonları
FDA onayı olmayan IVIG tedavi endikasyonları:
Büllöz pemfigoid
Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati
Guillian-Barre sendromu
Myastenia Gravis
Dermatomyozit
Epilepsi
Multifokal motor nöropati
IVIG’in tesir sistemi:
Ticari IVIG preparatları geniş sayıda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. hem de mitojen aracılıklı T hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Antijene bağımlı yada antijenden bağımsız T hücre proliferatif yanıtları IVIG tarafınca doza bağımlı olarak baskılanır.
IVIG ’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorları ile apopitozu baskılarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediği gösterilmiştir. Öbür bir çalışmada ise IVIG’ in hücrelerin G0/G1 fazından S fazına geçişini bloke ettiğini ve bu biçimdece hücre siklusunu durdurduğu gösterilmiştir. Multipar bayanlardan elde edilen IVIG preparatları daha fazla anti-idiyotip içermekte olduğundan HLA ya karşı alloimmunizasyonu baskılamada kullanılmaktadır. Ayrıyeten IVIG proinflamatuar kimi sitokinlere ( IL-1, TNF-, IFN) karşı da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kısmının bağlandığı reseptöre bakılırsa işlevi değişkenlik göstermektedir. FcRIIb reseptörü inhibitör tesir gösterirken; FcRI ve FcRIII aktive edici istikamette tesire yol açar. IVIG, Fc reseptörlerine bağlanacak antikorlarla yarışarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ile etkileşir. IVID deksametazonla sinerjistik tesir göstererek lenfosit aktivasyonunu baskılar.
Ayrıyeten yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskılayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracılıklı mikroanjiopati tedavisinde kullanılır.
İmmün yetmezlikli hastaya yaklaşım:
yenidenlayan, ender görülen ve ağır enfeksiyon geçiren büyüme gelişme geriliği olan yahut kan hastalarda; yinelayan düşükleri yahut erken yaşta enfeksiyon niçiniyle bebek vefat öyküsü olan ailelerde immün yetmezlik araştırılmalıdır. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik kuşkusunu uyandıran niçinlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuşturucu kullanması, çeşitli seks partneri ve kan eserleri kullanması açısından sorgulanması temeldir. Gelişmiş ülkelerde kan eserleriyle HIV-1 geçiş riski düşükken gelişmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. İmmün yetmezliğin değerlendirilmesinde sorgulanması gereken ikincil faktörler içinde malnütrisyon, malinite, steroid yahut öbür immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadır 1,3.
Laboratuar incelemesi:
Immunglobulin tedavisi başlanmadan evvel yapılması gerekli tetkikler içinde serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karşı antikor yanıtı (protein, karbonhidrat antijenler), Ig G alt kümeleri ve T ve B hücre sayıları yer almaktadır. HIV kuşkusu olan olgularda reverse transcriptase PCR , P24 antijen düzeyi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir.
Primer Antikor imal bozukluğu (AYB) ile seyreden hastalıklar :
X’e bağlı geçen agamaglobulinemi:
Birinci kere 1952 yılında Bruton4 tarafınca bir erkek çocukta tanımlanmıştır. X’ bağlı olarak geçen bu konjenital hastalıkta erkek çocukları etkilenmekte olup, transplasental olarak anniçin geçen Ig G niçiniyle 6 aylık olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadır. Sık yinelayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar en önemli görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. Canlı aşıların yapılması bilhassa polio aşısı kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur 5.
Yaygın değişken immün yetmezlik:
Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak gelişen yinelayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalığın klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıyeten otoimmün hastalıklar ve maliniteye artmış yatkınlık kelam konusudur. Hastalık rastgele bir yaşta kendini gösterebilmektedir. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre işlev bozukluğundan şüphelenilmektedir 6.
Ig G alt küme eksikliği:
Ig G nin 4 alt kümesi olup bilhassa Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliği immün yetmezlik bulgularına niye olmaktadır. Antikor imal defektinin saptanması bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1.
Hiperimmünglobulin M sendromu:
Otozomal resesif ve X’e bağlı geçiş gösteren bu hastalıkta CD40L-CD40 genlerinde defekt hastalıktan sorumludur. CD40L-CD40 içindeki karşılıklı konuşma kararında B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüşüm süreci (switching) gerçekleşmektedir. Hastalık tablosunda sık yenidenlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadır. IVIG tedavisi enfeksiyon denetiminde kıymetli bir tedavi hali iken; malinite ve karaciğer komplikasyonlarına karşı etkisizdir 7.
Kombine immün yetmezlikler:
Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiği hastalıklar meyyit bu kümede en sık görülenleri ağır kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor üretiminin bozulduğu bu hastalık kümesinde kesin tedavi kemik iliği yahut timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve daha sonrasında kullanılabilmektedir 1.
Sekonder Antikor üretim bozukluğu ile seyreden hastalıklar :
yinelayan enfeksiyonlar negatif nitrojen istikrarına ve hipoproteinemiye yol açan
malinite yahut malnitrüsyon kararında karşımıza çıkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalıklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybına yol açsa da daha fazla albumin kaybıyla seyretmektedir. Bu üzere hastalık tablolarında, kayıp engellenmedikçe IVIG tedavisinin bariz bir yararı olmamaktadır. Primer hastalığın tedavisi protein kaybını durduracağından enfeksiyonla başa çıkmada da yardımcı olacaktır.
Ağır bakım ünitelerinde mortalitenin en en önemli sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanık ve cerrahi teşebbüs geçiren hastalar, bu kısımlarda yatan hastaların büyük kısmını oluşturmakta ve enfeksiyon riski açısından çok yüksek riskli kümesi oluşturmaktadırlar. Bu hastaların immunolojik işlevlerinin baskılandığı ve sekonder immün yetmezliğe yol açtığı gösterilmiştir. Lakin IVIG tedavisinin eklenmesinin hastaların mortalite ve morbidite oranlarında rastgele bir değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.
AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttığı lakin mortalite üzerine rastgele değiştirici bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli yahut maliniteli hastalarda kemik iliği nakli daha sonrası immün sistemin bir daha yapılanma periyodunda IVIG tedavisinin gerektiği vurgulanmıştır.
Kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit işlevleri ve antikor üretimi bozuk olan bu hastalarda ömrü tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluşturmaktadır.
Antikor imal bozukluğu ile seyreden hastalıklarda tedavi :
İmmün yetmezlik tanısı alan hastalarda evvela enfeksiyon varlığı, akut ve kronik olup olmadığı araştırılmalıdır. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alınıp, mikroorganizma ve hassas olduğu antibiotikler saptanmalıdır. Süratli ve agressif antibiotik tedavisi yapılmalıdır.
IVIG replasman tedavisi :
AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmanı esas tedavi metodudur.Sık ve yenidenlayan enfeksiyon geçiren yahut büyüme gelişme geriliği olan çocuklar immün yetmezlik açısından tetkik edilmelidir. Sağlıklı yaşıtlarına nazaran serum Ig G seviyesi 2 standart sapma düşük olan, spesifik antikor üretim bozukluğu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir.
IVIG tedavinin bulunmasından evvel immunoglobulin, taze donmuş plazma yahut intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in , %16 lık konsantrasyonda ticari preparatı mevcut olup, en çok 100 mg/kg/ay dozunda erişkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için bu biçimde bir doz kısıtlaması gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dır. Lakin günümüzde bir epey klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadırlar. IVIG replasman tedavisinde gaye doz ve doz aralığını hastanın Ig G katabolizma suratı belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G seviyesini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir.
Damar yolu açılma sorunu olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; başkası ise infüzyon pompası ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatı, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9.
Yan tesirler:
IVIG tedavisi esnasında yan tesir görülme sıklığı %5 yahut daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan tesirler ekseriyetle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna bağlanmaktadır. Bu agregatların oluşumu infüzyon suratı yavaşlatılarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrıyeten antijen-antikor tepkileri yahut eserdeki stabilizan casuslara da bağlı olabilir.
Panhipogamaglobulinemili yahut Ig A seviyesi saptanamayacak düzeyde olan (Ig Adl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatları anaflaksi riskini birlikteinde taşımaktadır.
Primer antikor üretim defekti olan hastalarda birinci defa IVIG alırken, yan tesir mümkünlüğü, sistemli IVIG tedavisi alanlara bakılırsa daha fazladır. Ig’ e karşı yavaşça tepkiler çoklukla birinci 30dk ortasında oluşmaktadır. En sık görülen yan tesirler ise miyalji, ateş, terleme, kaslarda süreksiz kasılma hali, bulantı ve kusmadır. Başağrısı ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan tesirlerindendir. Bu yan tesirlerden birden fazla verilen IVIG’in akış suratı ile gerçek orantılı olarak görülmektedir. Tedavinin verilme suratı azaltıldığında ya da tedaviye kısa bir süre orta verildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. İnfüzyon suratının azaltılması ile karşılık alınamayan ve bir dahaleyen tepkilerin varlığında asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) yahut asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat evvel verilerek yan tesirler önlenebilir. Gereğinde 2-4 saat daha sonra dozlar bir dahalenebilir.
IVIG tedavisi esnasında yan tesir sık gelişen olgularda, IVIG preparatının yahut lot numarasının değiştirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik yahut nonsteroid anti-inflamatuar casuslar ile premedikasyon IVIG’in yan tesirlerini azaltmaktadır. Ayrıyeten IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan tesir gelişmenini engelleyebileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisi birinci uygulanan enfeksiyonlu olgularda, süratli kompleman aktivasyonuna ikincil olarak önemli yan tesirler görülebileceğinden, başlangıç dozunun epeyce yavaş olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanın monitorize edilmesi önerilmektedir. sonrasındasındaki infüzyonların suratı, hastanın tolere etmesine bağlı olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat daha sonra yan tesir gelişmeninde lökotrien antagonisti kullanılmasının faydalı olabileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisine bağlı olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüştür.
IVIG tedavisine bağlı olarak gelişen gerçek anaflaktik tepkiler enderdir. Bu üzere tepkiler ekseriyetle selektif Ig A eksikliği, Ig A eksikliği ile birlikte Ig G subgrup eksikliği yahut sık görülen değişken immun yetersizlik üzere Ig A seviyesinin hayli düşük olduğu ve serumunda Ig A’ya karşı antikor oluşturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliği olan hastaların %40’ında ve sık görülen değişken immun yetersizlikli hastaların %10’unda serumda anti-Ig A antikorları mevcuttur. Lakin bu anaflaktik tepkiler daha epeyce Ig E yapısındaki anti-IgA antikorlarla alakalı olduğu bildirilmektedir. Çok düşük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu üzere olgularda âlâ tolere edilmektedir
1993-1994 yılları içinde ABD’de IVIG tedavisine bağlı olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmıştır. Lakin günümüzde IVIG preparatları hazırlanırken uygulanan teknikler (solvent detarjan ısı uygulaması) ile bu biçimde bir komplikasyona rastlanmamaktadır. IVIG tedavisi almakta olan kimi hasta kümelerinde böbrek yetmezliğinin geliştiği görülmüştür. Bu durumun artmış osmotik yükle ilgili olabileceği bildirilmiştir 11. IVIG infüzyonu daha sonrası görülen nötropeni va hemolitik anemi yavaşça ve süreksiz olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni gelişen olgularda ise lenfosit pahaları bazal bedelin %33 altına düşmekte ve 30 günde tedavi öncesi seviyelere ulaşmaktadır15 . Ayrıyeten IVIG tedavisi kan viskozitesinde artışa niye olurak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu üzere trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara niye olabilmektedir. Sıklığı değişik çalışmalarda %1-%3 oranında bildirilmiştir 16 .
Başka görülen yan tesirler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumları biçiminde bildirilmiştir. Bunların IVIG ile alakası kesin değildir ve fizyopatolojisi açıklanamamıştır . Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta daha sonra ortaya çıkmış ve dört haftada geri dönmüştür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat daha sonra başlamış ve bradikinin sistemi ile bağlantılı olabileceği düşünülmüştür 17,18 .
IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorların geçişi infüzyon daha sonrası 1-2 aya kadar serolojik sonuçların etkilenmesine yol açmaktadır. Kızamık aşısına karşı antikor cevabı standart doz IVIG tedavi daha sonrası 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu mühlet 2 ay olmaktadır. Bu niçinle canlı viral aşıların konakta serokonversiyon sağlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay daha sonra yapılması önerilmektedir 19 .
Hiperimmün insan immunglobulinleri:
Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikoriçeren preparatlar olup nekahat devrindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler:
Cytomegalovirus immünglobulini
Hepatit B immünglobulini
HIV hiperimmünglobulini
Rabies immünglobulini (human)
Respiratory Syncytial virus IVIG
Rho D IMIG
Rho D IVIG
Tetanoz immünglobulini (human)
Varicella-Zoster immünglobulini (human)
Abstract:
Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a composition of immonuglobulins having many immuno-active molecules that can react with impaired immune system cells in many diseases. The therapeutic effects of IVIG in immune balance mimic the effects of natural antibodies in healthy individuals.
Antibody deficiency disorders can occur as primary genetic disorders or may develop secondary to various other conditions, including infections, malnutrition, and protein loosing enteropathy. Despite the excellent safety record of IVIG, the unexpected occurrence of hepatitis in some recipients served as a reminder that IVIG is a biologic product derived from human plasma.
İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBULİN TEDAVİSİ
Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatları yaklaşık olarak 5000-10000 donör plazmasından elde edilmektedir. Çok sayıda donörden hazırlanması niçiniyle donörlerin doğal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluşmuş epeyce çeşitli tipteki antikorlarını içerirler. Kullanımda olan IVIG preparatları, IgA ve IgG subgrupları tarafından ortalarında minör farklılıklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatı %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgrupları ise donör havuzunun içeriğine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0.7-2.6 biçiminde değişen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol yahut albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarı ömrü üç haftadır. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki yavaşça, iki ağır) oluşmaktadır. Hem yavaşça birebir vakitte ağır zincirlerin değişken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen kısımları mevcuttur. Bir yavaşça ve bir ağır zincir disülfit bağla kovalent olarak bağlanır. yavaşça ve ağır zincirin değişken kısımları non-kovalent olarak bağlanmıştır ve antijen bağlayan kısmı oluşturmaktadır. IgG nin hücrelerle ilişkisini Ig G’ nin Fc kısmı sağlamakta ve Fc reseptörleri aracılığıyla fagositlerde, B hücre ve öteki antijen sunan hücrelerle karşılıklı irtibat meydana gelmektedir.
İntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde birinci kere 1981 yılında FDA onayı almış ve evvela hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiştir. IVIG tedavisi başlangıçta aylık 200 mg/kg dozunda uygulanırken; günümüzde kişinin sık enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düşük doz önerilmektedir. Fakat otoimmün hastalıklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanılmaktadır (mesela idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz) 1,2 .
IVIG tedavisi yalnızca klinik immunolojide değil bununla birlikte nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanılmaktadır. Hematolojide kullanım alanları immün sitopeniler, parvovirus B19 a bağlı gelisen kırmızı hücrelerin aplazisi, myelom yahut kronik lenfositik lösemiye ikincil gelişen hipogammaglobulinemi, kemik iliği nakli daha sonrasıdır. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanılır.
FDA onaylı IVIG tedavi endikasyonları:
Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi
İmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi
Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı
Kronik lenfositik lösemi
İdiopatik trombositopenik purpura
Kawasaki Hastalığı
Pediatrik HIV enfeksiyonları
FDA onayı olmayan IVIG tedavi endikasyonları:
Büllöz pemfigoid
Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati
Guillian-Barre sendromu
Myastenia Gravis
Dermatomyozit
Epilepsi
Multifokal motor nöropati
IVIG’in tesir sistemi:
Ticari IVIG preparatları geniş sayıda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. hem de mitojen aracılıklı T hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Antijene bağımlı yada antijenden bağımsız T hücre proliferatif yanıtları IVIG tarafınca doza bağımlı olarak baskılanır.
IVIG ’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorları ile apopitozu baskılarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediği gösterilmiştir. Öbür bir çalışmada ise IVIG’ in hücrelerin G0/G1 fazından S fazına geçişini bloke ettiğini ve bu biçimdece hücre siklusunu durdurduğu gösterilmiştir. Multipar bayanlardan elde edilen IVIG preparatları daha fazla anti-idiyotip içermekte olduğundan HLA ya karşı alloimmunizasyonu baskılamada kullanılmaktadır. Ayrıyeten IVIG proinflamatuar kimi sitokinlere ( IL-1, TNF-, IFN) karşı da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kısmının bağlandığı reseptöre bakılırsa işlevi değişkenlik göstermektedir. FcRIIb reseptörü inhibitör tesir gösterirken; FcRI ve FcRIII aktive edici istikamette tesire yol açar. IVIG, Fc reseptörlerine bağlanacak antikorlarla yarışarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ile etkileşir. IVID deksametazonla sinerjistik tesir göstererek lenfosit aktivasyonunu baskılar.
Ayrıyeten yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskılayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracılıklı mikroanjiopati tedavisinde kullanılır.
İmmün yetmezlikli hastaya yaklaşım:
yenidenlayan, ender görülen ve ağır enfeksiyon geçiren büyüme gelişme geriliği olan yahut kan hastalarda; yinelayan düşükleri yahut erken yaşta enfeksiyon niçiniyle bebek vefat öyküsü olan ailelerde immün yetmezlik araştırılmalıdır. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik kuşkusunu uyandıran niçinlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuşturucu kullanması, çeşitli seks partneri ve kan eserleri kullanması açısından sorgulanması temeldir. Gelişmiş ülkelerde kan eserleriyle HIV-1 geçiş riski düşükken gelişmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. İmmün yetmezliğin değerlendirilmesinde sorgulanması gereken ikincil faktörler içinde malnütrisyon, malinite, steroid yahut öbür immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadır 1,3.
Laboratuar incelemesi:
Immunglobulin tedavisi başlanmadan evvel yapılması gerekli tetkikler içinde serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karşı antikor yanıtı (protein, karbonhidrat antijenler), Ig G alt kümeleri ve T ve B hücre sayıları yer almaktadır. HIV kuşkusu olan olgularda reverse transcriptase PCR , P24 antijen düzeyi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir.
Primer Antikor imal bozukluğu (AYB) ile seyreden hastalıklar :
X’e bağlı geçen agamaglobulinemi:
Birinci kere 1952 yılında Bruton4 tarafınca bir erkek çocukta tanımlanmıştır. X’ bağlı olarak geçen bu konjenital hastalıkta erkek çocukları etkilenmekte olup, transplasental olarak anniçin geçen Ig G niçiniyle 6 aylık olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadır. Sık yinelayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar en önemli görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. Canlı aşıların yapılması bilhassa polio aşısı kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur 5.
Yaygın değişken immün yetmezlik:
Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak gelişen yinelayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalığın klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıyeten otoimmün hastalıklar ve maliniteye artmış yatkınlık kelam konusudur. Hastalık rastgele bir yaşta kendini gösterebilmektedir. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre işlev bozukluğundan şüphelenilmektedir 6.
Ig G alt küme eksikliği:
Ig G nin 4 alt kümesi olup bilhassa Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliği immün yetmezlik bulgularına niye olmaktadır. Antikor imal defektinin saptanması bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1.
Hiperimmünglobulin M sendromu:
Otozomal resesif ve X’e bağlı geçiş gösteren bu hastalıkta CD40L-CD40 genlerinde defekt hastalıktan sorumludur. CD40L-CD40 içindeki karşılıklı konuşma kararında B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüşüm süreci (switching) gerçekleşmektedir. Hastalık tablosunda sık yenidenlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadır. IVIG tedavisi enfeksiyon denetiminde kıymetli bir tedavi hali iken; malinite ve karaciğer komplikasyonlarına karşı etkisizdir 7.
Kombine immün yetmezlikler:
Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiği hastalıklar meyyit bu kümede en sık görülenleri ağır kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor üretiminin bozulduğu bu hastalık kümesinde kesin tedavi kemik iliği yahut timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve daha sonrasında kullanılabilmektedir 1.
Sekonder Antikor üretim bozukluğu ile seyreden hastalıklar :
yinelayan enfeksiyonlar negatif nitrojen istikrarına ve hipoproteinemiye yol açan
malinite yahut malnitrüsyon kararında karşımıza çıkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalıklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybına yol açsa da daha fazla albumin kaybıyla seyretmektedir. Bu üzere hastalık tablolarında, kayıp engellenmedikçe IVIG tedavisinin bariz bir yararı olmamaktadır. Primer hastalığın tedavisi protein kaybını durduracağından enfeksiyonla başa çıkmada da yardımcı olacaktır.
Ağır bakım ünitelerinde mortalitenin en en önemli sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanık ve cerrahi teşebbüs geçiren hastalar, bu kısımlarda yatan hastaların büyük kısmını oluşturmakta ve enfeksiyon riski açısından çok yüksek riskli kümesi oluşturmaktadırlar. Bu hastaların immunolojik işlevlerinin baskılandığı ve sekonder immün yetmezliğe yol açtığı gösterilmiştir. Lakin IVIG tedavisinin eklenmesinin hastaların mortalite ve morbidite oranlarında rastgele bir değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.
AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttığı lakin mortalite üzerine rastgele değiştirici bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli yahut maliniteli hastalarda kemik iliği nakli daha sonrası immün sistemin bir daha yapılanma periyodunda IVIG tedavisinin gerektiği vurgulanmıştır.
Kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit işlevleri ve antikor üretimi bozuk olan bu hastalarda ömrü tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluşturmaktadır.
Antikor imal bozukluğu ile seyreden hastalıklarda tedavi :
İmmün yetmezlik tanısı alan hastalarda evvela enfeksiyon varlığı, akut ve kronik olup olmadığı araştırılmalıdır. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alınıp, mikroorganizma ve hassas olduğu antibiotikler saptanmalıdır. Süratli ve agressif antibiotik tedavisi yapılmalıdır.
IVIG replasman tedavisi :
AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmanı esas tedavi metodudur.Sık ve yenidenlayan enfeksiyon geçiren yahut büyüme gelişme geriliği olan çocuklar immün yetmezlik açısından tetkik edilmelidir. Sağlıklı yaşıtlarına nazaran serum Ig G seviyesi 2 standart sapma düşük olan, spesifik antikor üretim bozukluğu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir.
IVIG tedavinin bulunmasından evvel immunoglobulin, taze donmuş plazma yahut intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in , %16 lık konsantrasyonda ticari preparatı mevcut olup, en çok 100 mg/kg/ay dozunda erişkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için bu biçimde bir doz kısıtlaması gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dır. Lakin günümüzde bir epey klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadırlar. IVIG replasman tedavisinde gaye doz ve doz aralığını hastanın Ig G katabolizma suratı belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G seviyesini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir.
Damar yolu açılma sorunu olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; başkası ise infüzyon pompası ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatı, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9.
Yan tesirler:
IVIG tedavisi esnasında yan tesir görülme sıklığı %5 yahut daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan tesirler ekseriyetle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna bağlanmaktadır. Bu agregatların oluşumu infüzyon suratı yavaşlatılarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrıyeten antijen-antikor tepkileri yahut eserdeki stabilizan casuslara da bağlı olabilir.
Panhipogamaglobulinemili yahut Ig A seviyesi saptanamayacak düzeyde olan (Ig Adl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatları anaflaksi riskini birlikteinde taşımaktadır.
Primer antikor üretim defekti olan hastalarda birinci defa IVIG alırken, yan tesir mümkünlüğü, sistemli IVIG tedavisi alanlara bakılırsa daha fazladır. Ig’ e karşı yavaşça tepkiler çoklukla birinci 30dk ortasında oluşmaktadır. En sık görülen yan tesirler ise miyalji, ateş, terleme, kaslarda süreksiz kasılma hali, bulantı ve kusmadır. Başağrısı ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan tesirlerindendir. Bu yan tesirlerden birden fazla verilen IVIG’in akış suratı ile gerçek orantılı olarak görülmektedir. Tedavinin verilme suratı azaltıldığında ya da tedaviye kısa bir süre orta verildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. İnfüzyon suratının azaltılması ile karşılık alınamayan ve bir dahaleyen tepkilerin varlığında asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) yahut asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat evvel verilerek yan tesirler önlenebilir. Gereğinde 2-4 saat daha sonra dozlar bir dahalenebilir.
IVIG tedavisi esnasında yan tesir sık gelişen olgularda, IVIG preparatının yahut lot numarasının değiştirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik yahut nonsteroid anti-inflamatuar casuslar ile premedikasyon IVIG’in yan tesirlerini azaltmaktadır. Ayrıyeten IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan tesir gelişmenini engelleyebileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisi birinci uygulanan enfeksiyonlu olgularda, süratli kompleman aktivasyonuna ikincil olarak önemli yan tesirler görülebileceğinden, başlangıç dozunun epeyce yavaş olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanın monitorize edilmesi önerilmektedir. sonrasındasındaki infüzyonların suratı, hastanın tolere etmesine bağlı olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat daha sonra yan tesir gelişmeninde lökotrien antagonisti kullanılmasının faydalı olabileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisine bağlı olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüştür.
IVIG tedavisine bağlı olarak gelişen gerçek anaflaktik tepkiler enderdir. Bu üzere tepkiler ekseriyetle selektif Ig A eksikliği, Ig A eksikliği ile birlikte Ig G subgrup eksikliği yahut sık görülen değişken immun yetersizlik üzere Ig A seviyesinin hayli düşük olduğu ve serumunda Ig A’ya karşı antikor oluşturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliği olan hastaların %40’ında ve sık görülen değişken immun yetersizlikli hastaların %10’unda serumda anti-Ig A antikorları mevcuttur. Lakin bu anaflaktik tepkiler daha epeyce Ig E yapısındaki anti-IgA antikorlarla alakalı olduğu bildirilmektedir. Çok düşük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu üzere olgularda âlâ tolere edilmektedir
1993-1994 yılları içinde ABD’de IVIG tedavisine bağlı olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmıştır. Lakin günümüzde IVIG preparatları hazırlanırken uygulanan teknikler (solvent detarjan ısı uygulaması) ile bu biçimde bir komplikasyona rastlanmamaktadır. IVIG tedavisi almakta olan kimi hasta kümelerinde böbrek yetmezliğinin geliştiği görülmüştür. Bu durumun artmış osmotik yükle ilgili olabileceği bildirilmiştir 11. IVIG infüzyonu daha sonrası görülen nötropeni va hemolitik anemi yavaşça ve süreksiz olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni gelişen olgularda ise lenfosit pahaları bazal bedelin %33 altına düşmekte ve 30 günde tedavi öncesi seviyelere ulaşmaktadır15 . Ayrıyeten IVIG tedavisi kan viskozitesinde artışa niye olurak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu üzere trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara niye olabilmektedir. Sıklığı değişik çalışmalarda %1-%3 oranında bildirilmiştir 16 .
Başka görülen yan tesirler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumları biçiminde bildirilmiştir. Bunların IVIG ile alakası kesin değildir ve fizyopatolojisi açıklanamamıştır . Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta daha sonra ortaya çıkmış ve dört haftada geri dönmüştür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat daha sonra başlamış ve bradikinin sistemi ile bağlantılı olabileceği düşünülmüştür 17,18 .
IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorların geçişi infüzyon daha sonrası 1-2 aya kadar serolojik sonuçların etkilenmesine yol açmaktadır. Kızamık aşısına karşı antikor cevabı standart doz IVIG tedavi daha sonrası 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu mühlet 2 ay olmaktadır. Bu niçinle canlı viral aşıların konakta serokonversiyon sağlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay daha sonra yapılması önerilmektedir 19 .
Hiperimmün insan immunglobulinleri:
Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikoriçeren preparatlar olup nekahat devrindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler:
Cytomegalovirus immünglobulini
Hepatit B immünglobulini
HIV hiperimmünglobulini
Rabies immünglobulini (human)
Respiratory Syncytial virus IVIG
Rho D IMIG
Rho D IVIG
Tetanoz immünglobulini (human)
Varicella-Zoster immünglobulini (human)