KraLaz
Member
- Katılım
- 25 Eyl 2020
- Mesajlar
- 872
- Puanları
- 16
Özet
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların kandida cinsleri bilhassa C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, ender ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları ekseriyetle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı antikor karşılıkları olağan iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine cevapları anerji halinde olup in vitro şartlarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi yahut Addison hastalığından rastgele ikisi ile tanımlanır.
Anahtar Sözler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.
Abstract
Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection
rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator yine (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.
Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment
Kronik mukokütanöz kandidoz
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların candida cinsleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar çoklukla sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sıhhat örgütü) sınıflamasına bakılırsa KMK primer immün yetmezlikler ortasına dahil edilmiştir (2). Hastalık ekseriyetle çocukluk çağında bulgu vermekte; çoğunlukla endokrinolojik yahut geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek yahut ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant yahut sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Hastalığın yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine nazaran çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tarifine bakılırsa sınıflandırma şöyledir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve makus prognozlu olan geç formdur.
Günümüzde kullanılan sınıflandırma hallerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.
Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması
Etiyopatogenez
Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den çok kısmında zararsız olarak bulunmaktadır. Fakat bu istikrar bozulduğunda kandidaların çok çoğalımı ve invazyonu kelam konusu olmaktadır. bir daha de bu hastalıkta sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından esas nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor seviyesi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine karşılık deride anerji formundadır. bir daha candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya mahsus makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. bir daha bu hastaların sitokin seviyelerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile ihtar daha sonrasında sitokin karşılıkları incelenmiş; IL2 seviyelerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 içindeki istikrarın Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün cevabı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin olağan olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu yahut NK işlevlerinde bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafınca (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 seviyesinin pek düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün karşılıkta kıymetli nazaranvi vardır.
Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt kümenin genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK ender görülen bir alt küme olup, patolojiden sorumlu bölge kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun hastalığın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile kıssası olumludur. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha çoğunlukla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati azdır (18).
Klinik bulgular:
Hastalarda lisanı, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz yinelayıcı karakterdedir (Şekil 1). bu biçimde lezyonlu hastaların ayırıcı teşhisinde inhale kortikosteroid yahut ağız içi protez kullanması sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu bir daha çocukluk çağında görülebildiği üzere endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar rastgele bir devirde karşımıza çıkabilmektedir (20). Ciltte yenidenlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı çok hassaslıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu azken, kandida özefajiti ya da larenjiti çok sık olarak gözlenmektedir. Lakin kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) casuslarla enfeksiyonlar ender değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu niçinle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.
Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı kelam konusudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan dolayı oluştuğu iddia edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla bir arada hipotirodi ve Addison hastalığı da çok yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Bayanlarda over işlev bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).
KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik faal hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Başka komplikasyonlar içinde kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi çoklukla endokrin bozukluklarla beraberdir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).
Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)
Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Musevilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Hastalıktan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak bakılırsav yapmaktadır. Ayrıyeten timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Fakat bu genle kandidaya karşı immünite içinde tam bir alaka kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni bir hayli immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Hastalığın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu biçiminde bulgu verir. Bu hastalığın klinik bulgularının birinci ortaya çıkışı birinci bir yılda olabildiği üzere erişkinlik periyodunda de ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın birinci klinik bulgusu olan kandidoz çoklukla birinci beş yıl ortasında görülmektedir. ondan sonrasındaki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison hastalığıdır (22). Tablo III de endokrin tutulumlar çoğunluklarına nazaran belirtilmektedir.
Tıpkı ailede farklı fenotipe sahip olan olayların varlığı AIRE mutasyonundan öbür faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa niye olduğunu göstermektedir. Irklara nazaran klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Musevilerde kandidoz ve Addison hastalığı ender olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet öbür etnik kümelere nazaran daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı musevilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin işlevlerini farklı istikamette etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Birtakım HLA doku kümeleri ile misal klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison hastalığı olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 çoğunlukla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile beraberdir (25).
Tablo III. Endokrin tutulumların görülme oranları
Teşhis
Dolanımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun yeri ve tipi hakkında bilgi veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı pek kompleks olup bir epeyce sistemin tutulması niçiniyle hastaların detaylı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş kümesi ve klinik bulgulara göre teşhiste istenmesi gerekli ayrıntıları içermektedir .
Tablo IV. Teşhis formları
Tedavi:
Antifungal tedaviler: Mikostatin birinci sırada kullanılacak casuslardan olup bilinen bir yan tesiri yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı olaylarda oral yolla verilir. Bu tedavi daima ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Üstteki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B çabucak sonrasındaki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal casuslara direnç gelişmesi enderdir (1,4).
İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi biçimleri de denenen sistemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda süreksiz düzelme sağlar (29). Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle tesirli olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli bir daha muvaffakiyet ile uygulanan tedavi biçimleri içindedır (31).
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların kandida cinsleri bilhassa C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, ender ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları ekseriyetle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı antikor karşılıkları olağan iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine cevapları anerji halinde olup in vitro şartlarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi yahut Addison hastalığından rastgele ikisi ile tanımlanır.
Anahtar Sözler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.
Abstract
Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection
rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator yine (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.
Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment
Kronik mukokütanöz kandidoz
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların candida cinsleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar çoklukla sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sıhhat örgütü) sınıflamasına bakılırsa KMK primer immün yetmezlikler ortasına dahil edilmiştir (2). Hastalık ekseriyetle çocukluk çağında bulgu vermekte; çoğunlukla endokrinolojik yahut geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek yahut ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant yahut sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Hastalığın yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine nazaran çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tarifine bakılırsa sınıflandırma şöyledir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve makus prognozlu olan geç formdur.
Günümüzde kullanılan sınıflandırma hallerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.
Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması
| KMK tipi | Kalıtım | Başlangıç |
| Ailesel KMK, endokrinopati(-) | Otozomal resesif | Çocukluk çağı |
| KMK ve hipotroidi | Otozomal dominant | Çocukluk çağı |
| Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) | Otozomal resesif | Çocukluk çağı |
| Kronik lokalize kandidoz | Bilinmiyor | Çocukluk çağı |
| HiperIg E sendromu ve kandidoz | Otozomal resesif | Çocukluk çağı |
| KMK ve timoma | Bilinmiyor | Erişkin devirde |
| KMK ve kronik keratit | Bilinmiyor | Çocukluk çağı |
| Kronik oral kandidoz | Bilinmiyor | Erişkin periyotta |
Etiyopatogenez
Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den çok kısmında zararsız olarak bulunmaktadır. Fakat bu istikrar bozulduğunda kandidaların çok çoğalımı ve invazyonu kelam konusu olmaktadır. bir daha de bu hastalıkta sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından esas nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor seviyesi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine karşılık deride anerji formundadır. bir daha candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya mahsus makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. bir daha bu hastaların sitokin seviyelerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile ihtar daha sonrasında sitokin karşılıkları incelenmiş; IL2 seviyelerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 içindeki istikrarın Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün cevabı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin olağan olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu yahut NK işlevlerinde bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafınca (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 seviyesinin pek düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün karşılıkta kıymetli nazaranvi vardır.
Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt kümenin genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK ender görülen bir alt küme olup, patolojiden sorumlu bölge kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun hastalığın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile kıssası olumludur. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha çoğunlukla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati azdır (18).
Klinik bulgular:
Hastalarda lisanı, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz yinelayıcı karakterdedir (Şekil 1). bu biçimde lezyonlu hastaların ayırıcı teşhisinde inhale kortikosteroid yahut ağız içi protez kullanması sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu bir daha çocukluk çağında görülebildiği üzere endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar rastgele bir devirde karşımıza çıkabilmektedir (20). Ciltte yenidenlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı çok hassaslıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu azken, kandida özefajiti ya da larenjiti çok sık olarak gözlenmektedir. Lakin kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) casuslarla enfeksiyonlar ender değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu niçinle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.
Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı kelam konusudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan dolayı oluştuğu iddia edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla bir arada hipotirodi ve Addison hastalığı da çok yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Bayanlarda over işlev bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).
KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik faal hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Başka komplikasyonlar içinde kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi çoklukla endokrin bozukluklarla beraberdir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).
Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar
|
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)
Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Musevilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Hastalıktan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak bakılırsav yapmaktadır. Ayrıyeten timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Fakat bu genle kandidaya karşı immünite içinde tam bir alaka kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni bir hayli immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Hastalığın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu biçiminde bulgu verir. Bu hastalığın klinik bulgularının birinci ortaya çıkışı birinci bir yılda olabildiği üzere erişkinlik periyodunda de ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın birinci klinik bulgusu olan kandidoz çoklukla birinci beş yıl ortasında görülmektedir. ondan sonrasındaki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison hastalığıdır (22). Tablo III de endokrin tutulumlar çoğunluklarına nazaran belirtilmektedir.
Tıpkı ailede farklı fenotipe sahip olan olayların varlığı AIRE mutasyonundan öbür faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa niye olduğunu göstermektedir. Irklara nazaran klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Musevilerde kandidoz ve Addison hastalığı ender olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet öbür etnik kümelere nazaran daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı musevilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin işlevlerini farklı istikamette etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Birtakım HLA doku kümeleri ile misal klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison hastalığı olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 çoğunlukla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile beraberdir (25).
Tablo III. Endokrin tutulumların görülme oranları
| Hypoparathyroidism | 79% |
| Hypoadrenalism | 72% |
| Ovary deficiency | 60% |
| Gonadal failure | 14% |
| Insulin-dependent Diabetes Mellitus | 12% |
| Hypothyroidism | 3% |
Teşhis
Dolanımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun yeri ve tipi hakkında bilgi veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı pek kompleks olup bir epeyce sistemin tutulması niçiniyle hastaların detaylı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş kümesi ve klinik bulgulara göre teşhiste istenmesi gerekli ayrıntıları içermektedir .
Tablo IV. Teşhis formları
| Başlangıç yaşı | Test |
| 1 yaş altı | CBC Lenfosit fenotipleme Mitojenlere T hücre karşılığı |
| 1 yaş üstü çocuklar | Üstteki testlere ilaveten, Kandida, tetanoz ve başka antijenlere T lenfosit cevabı Kandida cilt testi Antijen yahut mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları Endokrin dokulara karşı otoantikorlar Endokrin işlev testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol) |
| Sık teneffüs yolu enfeksiyonu geçiren hastalar | B lenfosit sayısı Serum IgG, IgA, IgM ve IgE IgG alt kümeleri Antikor cevapları |
| Erişkin | CBC HIV antikoru & Western blot Lenfosit tiplendirme Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi |
Tedavi:
Antifungal tedaviler: Mikostatin birinci sırada kullanılacak casuslardan olup bilinen bir yan tesiri yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı olaylarda oral yolla verilir. Bu tedavi daima ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Üstteki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B çabucak sonrasındaki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal casuslara direnç gelişmesi enderdir (1,4).
İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi biçimleri de denenen sistemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda süreksiz düzelme sağlar (29). Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle tesirli olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli bir daha muvaffakiyet ile uygulanan tedavi biçimleri içindedır (31).