KraLaz
Member
- Katılım
- 25 Eyl 2020
- Mesajlar
- 876
- Puanları
- 16
Nötrofiller immünolojik savunmanın kıymetli bir bileşenini oluşturan fagositik hücrelerdir. Kemik iliğinde fazlaca istikametli kök hücrelerinden türeyen fagosit prokürsörleri , granülosit monosit koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) üzere uyarıcılarla, kemik iliğinde prolifere olarak olgun segmente nötrofillere dönüşmektedirler.
Nötrofil olgunlaşmasının birinci üç basamağı olan myeloblast, promyelosit ve myelosit bölünme yeteneğine sahip genç hücrelerdir (Şekil-1). Myelosit evresinden daha sonra hücreler bölünme yeteneklerini kaybederek metamyelosit, band hücreleri ve son olarak segmente polimorfonükleer nötrofiller (PNL) haline gelirler. Myelosit olgun nötrofil kademesine kadar geçen vakit 11 gündür. Nötrofiller olgun çağa eriştikten daha sonra ortalama 6-8 gün kemik iliğinde yaşarlar (depo kompartmanı) ve ondan sonrasında kimi salınım faktörlerinin tesiriyle , dolanıma salınırlar. Nötrofiller irreversibl olarak dokuya infiltre olmadan evvel 6-12 saat dolanımda kalırlar, hayat sikluslarını ise 24 saat daha sonra tamamlarlar. Gerilim, kortikosteroidler, kompleman fragmanları (C5a), katekolaminler matür nötrofillerin deverana karışmasını hızlandırırken, metamyelosit ve band hücrelerinin periferik dolanıma karışmasına niye olmaktadırlar (1,2).
Nötropeni:
Dolanımdaki nötrofil sayısının 500/mm3 den az olmasıdır. Kemik iliğinde nötrofillerin azalmış üretimi kararında yahut olgun nötrofillerin perifere salınımının azalmasıyla sonuçlanan heterojen bir bozukluktur. Konjenital enfeksiyonlar yahut parvovirüs enfeksiyonları, ilaçlar, toksinler, neoplazi, anti nötrofil antikorları, otoimmün bozukluklar yahut öbür kazanılmış bozukluklardan dolayı da nötropeni görülebilmektedir. Nötropeni niçinleri (Tablo-1)’de belirtilmiştir (2,4).
Anneleri gebelik boyunca hipertansiyonlu olan bebeklerin %50’ sin neonatal nötropeni görülebilmektedir. Bu durum süreksiz olarak nötrofil üretimindeki azalmaya bağlıdır. Zira yenidoğanda dolanımdaki fagositer hücre rezervi kâfi değildir. Enfeksiyon için en yaygın alanlar deri , mukoza membranları, akciğerler, karaciğer ve kandır. Buradaki enfeksiyonlar en sık olarak endojen flora ile oluşmaktadır. Nötropeni virus yahut parazitlerle olan enfeksiyonlara karşı hassasiyeti artırmamaktadır (1-5).
Konjenital Nötropeni (Kostmann Hastalığı)
Bu Hastalık birinci defa Kostmann tarafınca 1956 yılında tanımlanmıştır. Konjenital nötropenili hastalarda, kemik iliğinde promyelosit yahut myelosit evresinde myelopoezde duraksama mevcuttur. Hastalar ömürlerinin birinci aylarından itibaren yinelayan pnömoni, otitis media, gingivit ve perineal enfeksiyonlar yahut üriner sistem enfeksiyonları geçirmektedirler. Hastaların %50 si bir yaşından evvel enfeksiyonlar niçiniyle kaybedilmekte olup, 5 yıldan fazla sağ kalım oranı % 30‘ dur. Çoklukla bu hastalarda S. aureus , E.coli, P. aureginosa enfeksiyonları görülmektedir.
Koloni stimüle edici faktörlerin kullanmasından evvel bu hastalık çoğunlukla fatal seyretmekte, ortalama sağ kalım oranı 13 yıl olarak bildirilmekteydi. G-CSF kullanmasından itibaren ortalama hayat mühleti besbelli olarak artmıştır. Lakin birtakım hastalarda G-CSF tedavisi daha sonrası akut myeloid lösemi (AML) yahut displaziye dönüşüm görülmektedir. G-CSF tedavisinin, altta yatan myeloid kök hücre defektinin maligniteye dönüşümünü tetikleyebileceği yahut ortalama hayat müddetini artırdığı için malignite görülme mümkünlüğünü artırabileceği bildirilmektedir (6).
Laboratuar:
Konjenital nötropenili hastalarda doğumda absolü nötrofil sayısı (ANS) 100/mm3 altında olup, periferik kanda monositoz ve eozinofili mevcuttur. Hemoglobin olağan yahut kronik enfeksiyon anemisine bağlı olarak azalmış olabilirken, trombosit sayısı olağan yahut artmıştır. Kemik iliği incelemesinde farklılaşmanın çoğunlukla promyelosit/myelosit evresinde duraksadığı, ilkel myeloid prekürsör hücrelerinde ise hiperplazi olduğu gösterilmektedir. Ayrıyeten kemik iliğinde eozinofili dikkat çeken orandadır (6,7).
Patofizyoloji:
Hastalığın temel niçininin intrinsik kök hücre defekti olup, Kostmann sendromlu hastaların mononükleer hücrelerinin olağan bir biçimde G-CSF sentezlediği ve sekrete ettiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmaların kimilerinde hasta serumlarında, artmış endojen G-CSF serum seviyelerinin gözlendiğini, ayrıyeten granülositlerin üstündeki G-CSF ve GM-CSF’nin reseptörlerinin sayısının ve ligand bağlayıcı afinitesinin olağan olduğunu bildirmektedir.
Bu durum altta yatan defektin G-CSF’deki eksikliğe bağlı olmadığını göstermekle bir arada bu hususta az da olsa aleyhte çalışmalar vardır. Örnek verilecek olursa Dong ve arkadaşları hasta kümelerinde G-CSF reseptöründe defekt bulmuşlardır. Ayrıyeten hastalık ve HLA B12 geni içinde bir münasebet tanımlanmıştır. Kostmann sendromunda nötrofil elastaz 2 (ELA2) gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur (Şekil-3). Bu gen beraberinde myeloid farklılaşmada da rol almakta ve bu gende meydana gelen mutasyonlar akut myeloid lösemi gelişim riskini artırmaktadır (8-10).
Tedavi:
Kortikosteroid, lityum tedavisi yahut splenektominin yararının olmadığı bildirilmiştir. Enfeksiyon atakları esnasında antibiyotiklerin kullanılması ve eksojen G-CSF esas tedavi seçenekleridir. G-CSF tedavisi yalnızca nötrofil sayısını artırmakla kalmayıp beraberinde bakteriyel enfeksiyonlara karşı süperoksit üretimini artırarak direnç gelişmeninde rol almaktadır. GM-CSF kullanması ise daha az tesirli görünmektedir (3,4,8).
Siklik Nötropeni
Siklik nötropeni birinci vakit içinderda 1910 yılında tanımlanmıştır. Siklik nötropeni her iki cinsi de eşit olarak etkilemekte olup, olayların %25’inde genetik geçiş, otozomal dominans göstermektedir. Hastaların periferik kan nötrofil sayısında nizamlı siklik dalgalanmalar görülmekte, bu dalgalanma çoklukla 21 günde bir olmakla birlikte 14-35 gün içinde değişmektedir. Nötropenik dalgalanma periyodunda önemli nötropeni (mm3) görülmektedir. Ayrıyeten periferik kan monosit, eozinofil, lenfosit, trombosit ve retikülosit sayılarında da siklik dalgalanmalar gösterilmektedir (4,8)
Klinik
Nötropeni dönemleri boyunca hastalarda , ateş, periodontit, mukozal ülserler, impetigo, boğaz ağrısı, lenfadenopati görülebilmektedir. Nötrofil sayısı olağana geldiğinde bu bulgularda düzelme saptanmaktadır. Siklik nötropenili çocuklar kesinlikle 10 yaşından evvel teşhis almaktadırlar. Klinik bulgularında ayrıyeten periyodik ateş epizotları, halsizlik, değişken ruh hali, 3-6 gün ortası süren oral ülserler görülmektedir. Periyodik semptomların bariz olmadığı ve siklik nötropeninin düzgün olarak takip edilemediği olgularda teşhis konulmada kuvvetlik çekilebilmektedir. Hastalık lösemi yahut aplastik anemi için predispozan değildir. Vakit ortasında hastanın yaşı arttıkça hastalık güzelleşme eğilimindedir. Hastaların semptomlarının evreli olarak azalması ve sikluslar boyunca daha az klinik bulgu vermesine karşın %10’unda önemli enfeksiyon komplikasyonları görülebilmektedir. Ayrıyeten pnömoni, selülit, gangren yahut peritonit üzere sistemik enfeksiyonlar kararı hastalık vefatla sonuçlanabilmektedir. Enfeksiyonların ciddiyeti, nötropeninin derecesiyle alakalı olup nötropenik dönemler içinde hastalarda enfeksiyon bulguları görülmemektedir. Nötropenik dönemler boyunca ise ateş, gingivit, stomatit, selülit ve perirektal abseler oluşabilmektedir. Clostridium perfiringens bu hastalarda görülen en yaygın mikroorganizma olarak rapor edilmiştir (1,2,8) .
Patofizyoloji
Myeloid seri prekürsörleri kemik iliğinde yüksek oranda bulunduğu gösterilmiştir. Nötropeninin bu hastalarda fizyolojik seviyedeki G-CSF karşılıklarındaki yetersizlikten kaynaklandığı düşünülmektedir. Siklik nötropenili hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada nötropenik epizotların nötrofil elastaz, serpins yahut başka myeloid hücre serisinin gelişmenini regüle eden substratlar içindeki yanlış bir etkileşim kararında olduğu var iseyılmış; hematopoezi yönetim eden biyolojik saatte bir vakit içindema yanlışına niye olduğu ve bu durumun hastalığa sebep olduğu bildirilmektedir (4,8).
Teşhis
Altı hafta mühletince haftada 2 sefer tam kan sayımı ve nötrofil ölçüsündeki karakteristik siklik değişikliklerin belirlenmesi ile temalır. Hastaların %70’inde döngüler 21 günlüktür. Nötropenik atak müddeti 3-10 gün ortası olup, kemik iliği incelemesi nötropenik epizodlarda hipoplazi yahut maturasyon kesintisi, güzelleşmede ise hiperplazi göstermektedir (8).
Tedavi
Geçmişte bu hastaların tedavisinde splenektomi, androjenler ve lityum kullanılmış fakat tesirli olmadığı gösterilmiştir. Ayrıyeten bu hastaların tedavisinde intravenöz immunglobulin ve GM-CSF tesirli değildir. G-CSF 3µg/kg/gün dozunda başlanmakta, hastanın vereceği karşılığa nazaran doz ayarlanmaktadır. G-CSF tedavisi ile bu hastalarda nötropenik dönem ve enfeksiyonlarda azalma meydana gelmektedir (3,4,8).
Konjenital nötropeni çocukluk çağında önemli enfeksiyonlar ve sebat eden agranülositozla karakterize bir hastalıktır.
Nötrofil olgunlaşmasının birinci üç basamağı olan myeloblast, promyelosit ve myelosit bölünme yeteneğine sahip genç hücrelerdir (Şekil-1). Myelosit evresinden daha sonra hücreler bölünme yeteneklerini kaybederek metamyelosit, band hücreleri ve son olarak segmente polimorfonükleer nötrofiller (PNL) haline gelirler. Myelosit olgun nötrofil kademesine kadar geçen vakit 11 gündür. Nötrofiller olgun çağa eriştikten daha sonra ortalama 6-8 gün kemik iliğinde yaşarlar (depo kompartmanı) ve ondan sonrasında kimi salınım faktörlerinin tesiriyle , dolanıma salınırlar. Nötrofiller irreversibl olarak dokuya infiltre olmadan evvel 6-12 saat dolanımda kalırlar, hayat sikluslarını ise 24 saat daha sonra tamamlarlar. Gerilim, kortikosteroidler, kompleman fragmanları (C5a), katekolaminler matür nötrofillerin deverana karışmasını hızlandırırken, metamyelosit ve band hücrelerinin periferik dolanıma karışmasına niye olmaktadırlar (1,2).
Nötropeni:
Dolanımdaki nötrofil sayısının 500/mm3 den az olmasıdır. Kemik iliğinde nötrofillerin azalmış üretimi kararında yahut olgun nötrofillerin perifere salınımının azalmasıyla sonuçlanan heterojen bir bozukluktur. Konjenital enfeksiyonlar yahut parvovirüs enfeksiyonları, ilaçlar, toksinler, neoplazi, anti nötrofil antikorları, otoimmün bozukluklar yahut öbür kazanılmış bozukluklardan dolayı da nötropeni görülebilmektedir. Nötropeni niçinleri (Tablo-1)’de belirtilmiştir (2,4).
Anneleri gebelik boyunca hipertansiyonlu olan bebeklerin %50’ sin neonatal nötropeni görülebilmektedir. Bu durum süreksiz olarak nötrofil üretimindeki azalmaya bağlıdır. Zira yenidoğanda dolanımdaki fagositer hücre rezervi kâfi değildir. Enfeksiyon için en yaygın alanlar deri , mukoza membranları, akciğerler, karaciğer ve kandır. Buradaki enfeksiyonlar en sık olarak endojen flora ile oluşmaktadır. Nötropeni virus yahut parazitlerle olan enfeksiyonlara karşı hassasiyeti artırmamaktadır (1-5).
Konjenital Nötropeni (Kostmann Hastalığı)
Bu Hastalık birinci defa Kostmann tarafınca 1956 yılında tanımlanmıştır. Konjenital nötropenili hastalarda, kemik iliğinde promyelosit yahut myelosit evresinde myelopoezde duraksama mevcuttur. Hastalar ömürlerinin birinci aylarından itibaren yinelayan pnömoni, otitis media, gingivit ve perineal enfeksiyonlar yahut üriner sistem enfeksiyonları geçirmektedirler. Hastaların %50 si bir yaşından evvel enfeksiyonlar niçiniyle kaybedilmekte olup, 5 yıldan fazla sağ kalım oranı % 30‘ dur. Çoklukla bu hastalarda S. aureus , E.coli, P. aureginosa enfeksiyonları görülmektedir.
Koloni stimüle edici faktörlerin kullanmasından evvel bu hastalık çoğunlukla fatal seyretmekte, ortalama sağ kalım oranı 13 yıl olarak bildirilmekteydi. G-CSF kullanmasından itibaren ortalama hayat mühleti besbelli olarak artmıştır. Lakin birtakım hastalarda G-CSF tedavisi daha sonrası akut myeloid lösemi (AML) yahut displaziye dönüşüm görülmektedir. G-CSF tedavisinin, altta yatan myeloid kök hücre defektinin maligniteye dönüşümünü tetikleyebileceği yahut ortalama hayat müddetini artırdığı için malignite görülme mümkünlüğünü artırabileceği bildirilmektedir (6).
Laboratuar:
Konjenital nötropenili hastalarda doğumda absolü nötrofil sayısı (ANS) 100/mm3 altında olup, periferik kanda monositoz ve eozinofili mevcuttur. Hemoglobin olağan yahut kronik enfeksiyon anemisine bağlı olarak azalmış olabilirken, trombosit sayısı olağan yahut artmıştır. Kemik iliği incelemesinde farklılaşmanın çoğunlukla promyelosit/myelosit evresinde duraksadığı, ilkel myeloid prekürsör hücrelerinde ise hiperplazi olduğu gösterilmektedir. Ayrıyeten kemik iliğinde eozinofili dikkat çeken orandadır (6,7).
Patofizyoloji:
Hastalığın temel niçininin intrinsik kök hücre defekti olup, Kostmann sendromlu hastaların mononükleer hücrelerinin olağan bir biçimde G-CSF sentezlediği ve sekrete ettiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmaların kimilerinde hasta serumlarında, artmış endojen G-CSF serum seviyelerinin gözlendiğini, ayrıyeten granülositlerin üstündeki G-CSF ve GM-CSF’nin reseptörlerinin sayısının ve ligand bağlayıcı afinitesinin olağan olduğunu bildirmektedir.
Bu durum altta yatan defektin G-CSF’deki eksikliğe bağlı olmadığını göstermekle bir arada bu hususta az da olsa aleyhte çalışmalar vardır. Örnek verilecek olursa Dong ve arkadaşları hasta kümelerinde G-CSF reseptöründe defekt bulmuşlardır. Ayrıyeten hastalık ve HLA B12 geni içinde bir münasebet tanımlanmıştır. Kostmann sendromunda nötrofil elastaz 2 (ELA2) gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur (Şekil-3). Bu gen beraberinde myeloid farklılaşmada da rol almakta ve bu gende meydana gelen mutasyonlar akut myeloid lösemi gelişim riskini artırmaktadır (8-10).
Tedavi:
Kortikosteroid, lityum tedavisi yahut splenektominin yararının olmadığı bildirilmiştir. Enfeksiyon atakları esnasında antibiyotiklerin kullanılması ve eksojen G-CSF esas tedavi seçenekleridir. G-CSF tedavisi yalnızca nötrofil sayısını artırmakla kalmayıp beraberinde bakteriyel enfeksiyonlara karşı süperoksit üretimini artırarak direnç gelişmeninde rol almaktadır. GM-CSF kullanması ise daha az tesirli görünmektedir (3,4,8).
Siklik Nötropeni
Siklik nötropeni birinci vakit içinderda 1910 yılında tanımlanmıştır. Siklik nötropeni her iki cinsi de eşit olarak etkilemekte olup, olayların %25’inde genetik geçiş, otozomal dominans göstermektedir. Hastaların periferik kan nötrofil sayısında nizamlı siklik dalgalanmalar görülmekte, bu dalgalanma çoklukla 21 günde bir olmakla birlikte 14-35 gün içinde değişmektedir. Nötropenik dalgalanma periyodunda önemli nötropeni (mm3) görülmektedir. Ayrıyeten periferik kan monosit, eozinofil, lenfosit, trombosit ve retikülosit sayılarında da siklik dalgalanmalar gösterilmektedir (4,8)
Klinik
Nötropeni dönemleri boyunca hastalarda , ateş, periodontit, mukozal ülserler, impetigo, boğaz ağrısı, lenfadenopati görülebilmektedir. Nötrofil sayısı olağana geldiğinde bu bulgularda düzelme saptanmaktadır. Siklik nötropenili çocuklar kesinlikle 10 yaşından evvel teşhis almaktadırlar. Klinik bulgularında ayrıyeten periyodik ateş epizotları, halsizlik, değişken ruh hali, 3-6 gün ortası süren oral ülserler görülmektedir. Periyodik semptomların bariz olmadığı ve siklik nötropeninin düzgün olarak takip edilemediği olgularda teşhis konulmada kuvvetlik çekilebilmektedir. Hastalık lösemi yahut aplastik anemi için predispozan değildir. Vakit ortasında hastanın yaşı arttıkça hastalık güzelleşme eğilimindedir. Hastaların semptomlarının evreli olarak azalması ve sikluslar boyunca daha az klinik bulgu vermesine karşın %10’unda önemli enfeksiyon komplikasyonları görülebilmektedir. Ayrıyeten pnömoni, selülit, gangren yahut peritonit üzere sistemik enfeksiyonlar kararı hastalık vefatla sonuçlanabilmektedir. Enfeksiyonların ciddiyeti, nötropeninin derecesiyle alakalı olup nötropenik dönemler içinde hastalarda enfeksiyon bulguları görülmemektedir. Nötropenik dönemler boyunca ise ateş, gingivit, stomatit, selülit ve perirektal abseler oluşabilmektedir. Clostridium perfiringens bu hastalarda görülen en yaygın mikroorganizma olarak rapor edilmiştir (1,2,8) .
Patofizyoloji
Myeloid seri prekürsörleri kemik iliğinde yüksek oranda bulunduğu gösterilmiştir. Nötropeninin bu hastalarda fizyolojik seviyedeki G-CSF karşılıklarındaki yetersizlikten kaynaklandığı düşünülmektedir. Siklik nötropenili hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada nötropenik epizotların nötrofil elastaz, serpins yahut başka myeloid hücre serisinin gelişmenini regüle eden substratlar içindeki yanlış bir etkileşim kararında olduğu var iseyılmış; hematopoezi yönetim eden biyolojik saatte bir vakit içindema yanlışına niye olduğu ve bu durumun hastalığa sebep olduğu bildirilmektedir (4,8).
Teşhis
Altı hafta mühletince haftada 2 sefer tam kan sayımı ve nötrofil ölçüsündeki karakteristik siklik değişikliklerin belirlenmesi ile temalır. Hastaların %70’inde döngüler 21 günlüktür. Nötropenik atak müddeti 3-10 gün ortası olup, kemik iliği incelemesi nötropenik epizodlarda hipoplazi yahut maturasyon kesintisi, güzelleşmede ise hiperplazi göstermektedir (8).
Tedavi
Geçmişte bu hastaların tedavisinde splenektomi, androjenler ve lityum kullanılmış fakat tesirli olmadığı gösterilmiştir. Ayrıyeten bu hastaların tedavisinde intravenöz immunglobulin ve GM-CSF tesirli değildir. G-CSF 3µg/kg/gün dozunda başlanmakta, hastanın vereceği karşılığa nazaran doz ayarlanmaktadır. G-CSF tedavisi ile bu hastalarda nötropenik dönem ve enfeksiyonlarda azalma meydana gelmektedir (3,4,8).
Konjenital nötropeni çocukluk çağında önemli enfeksiyonlar ve sebat eden agranülositozla karakterize bir hastalıktır.